西地那非舌下喷雾制剂的制作方法_X技术

来自 : mip.xjishu.com/zhuanli/05/2016 发布时间：2021-03-24

本发明涉及包含西地那非的舌下喷雾制剂。本发明还涉及通过给需要这种治疗的患者施用含有西地那非的舌下喷雾制剂来治疗男性勃起功能障碍或肺动脉高压的方法。
背景技术：
：西地那非是环磷酸鸟苷(cGMP)-特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。PDE5是代谢在阴茎海绵体中形成的cGMP的主要同功酶。西地那非被认为增强了一氧化氮的作用，由于其在阴茎海绵体中的抑制作用。增强的一氧化氮的作用进而增加了阴茎和肺中的海绵体血流量。西地那非柠檬酸盐可通过商业途径获自用于治疗勃起功能障碍的薄膜包衣片剂(可购自辉瑞公司(PfizerInc.))。然而，这种制剂的生物利用度仅为40％。西地那非柠檬酸盐也可通过商业途径获自用于治疗肺动脉高压的制剂。一种这样的制剂是薄膜包衣片剂(可购自辉瑞公司(PfizerInc.))。“舌下”的意思是“在舌头下面”，是指通过口腔施用物质，这样可以使物质通过舌下的血管迅速被吸收。舌下制剂是合乎需要的，因为其绕过了肝脏第一次代谢过程，因此提供更好的生物利用度，快速起效和更高的患者依从性。吞咽困难(难以进行吞咽)在所有年龄段的人中都很常见，在老年患者中更常见。在渗透性方面，口腔的舌下区域比颊区域更具渗透性。舌下给药应用于心血管药物、镇痛药、类固醇、酶和巴比妥类药物领域。美国专利6,548,490涉及治疗勃起功能障碍的方法，包括舌下给药可包含西地那非的组合物。该方法要求组合物为片剂、乳膏、油膏或糊剂的形式。美国专利8,133,903公开了一种方法，其包括施用高达1.5mg/kg/天的PDE5抑制剂如西地那非，持续不少于45天。然而，该专利也没有公开快速作用的口服喷雾制剂。美国专利申请20130059854公开了一种缓解勃起功能障碍的方法，通过口服给药可包含西地那非的组合物。该制剂需要使用蔗糖脂肪酸酯。美国专利7,758,886涉及包含难溶于水的活性剂如西地那非的气雾剂组合物。该专利教导了泰洛沙泊、聚山梨醇酯、维生素ETPGS、或聚乙二醇-羟基硬脂酸酯、和磷脂组分是给药所必需的。美国专利6,585,958公开了可包含西地那非的气雾剂制剂。然而，该制剂需要包括一氧化二氮和其他组分的压力-液化推进剂混合物。此外，美国专利申请20130143894公开了西地那非口腔喷雾制剂，其中pH为约1.5至小于3.0。然而，该申请教导了使用极性溶剂如丙二醇和乙醇虽然目前有各种西地那非制剂可供使用，但本领域仍需要含有西地那非的快速起效舌下喷雾制剂。技术实现要素：一方面，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约35％w/w的西地那非或其盐，约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自纯净水、乙醇和聚乙二醇400的药学上可接受的极性溶剂，选自约0.1％w/w至约50％w/w的丙三醇、约0.1％w/w至约50％w/w的丙二醇和其组合的赋形剂，以及约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自无机酸和有机酸的酸。另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约20％w/w的西地那非或其盐，约35％w/w至约55％w/w的乙醇，约1％w/w至约30％w/w的水，选自约5％w/w至约30％w/w的丙三醇、约5％w/w至约30％w/w的丙二醇、约5％w/w至约30％w/w的聚乙二醇400的赋形剂，以及约0.1％w/w至约60％w/w的稀盐酸。另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约8％w/w的西地那非或其盐，约40％w/w的乙醇，约10％w/w的丙三醇，约26％w/w的水，约12％w/w的稀盐酸，以及包含0.5％w/w薄荷醇和2％w/w辛酸的渗透促进剂。另一方面，本发明涉及治疗男性性功能障碍的方法，包括给患者施用本发明的制剂。另一方面，本发明涉及治疗肺动脉高压的方法，包括给患者施用本发明的制剂。附图说明图1示出了西地那非通过猪颊上皮累积渗透的线图。具体实施方式申请人意外地发现，舌下西地那非制剂具有改进的生物利用度，更快速的吸收和改进的贮存稳定度。在一个实施例中，本发明涉及舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约35％w/w的西地那非或其盐，约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自纯净水、乙醇和聚乙二醇400的药学上可接受的极性溶剂，选自约0.1％w/w至约50％w/w的丙三醇、约0.1％w/w至约50％w/w的丙二醇的赋形剂，以及约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种选自无机酸和有机酸的酸。在一个优选的实施例中，所述舌下喷雾制剂包含约5％w/w至约20％w/w的西地那非或其盐。在一个更优选的实施例中，所述舌下喷雾制剂包含约8％w/w、约16％w/w或约20％w/w的西地那非或其盐。在一个实施例中，所述酸为无机酸或有机酸。在另一个实施例中，所述酸为选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、蚁酸、醋酸、琥珀酸及其组合的有机酸。在另一个实施例中，所述酸为选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、硫酸、硝酸、磺酸及其组合的无机酸。在一个优选的实施例中，所述酸为无机酸。在一个更优选的实施例中，所述无机酸为稀释或浓缩的盐酸。在一个实施例中，所述盐酸被稀释至约1N至约11N。在一个优选的实施例中，所述盐酸被稀释至约1.5N至约6N。在一个更优选的实施例中，所述盐酸被稀释至约1.5N或约3N。在另一个实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约50％w/w的水。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约1％w/w至约30％w/w的水。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约1％w/w至约15％w/w的水。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约1％w/w至约10％w/w的水。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约11％w/w、约14％w/w、约26％w/w或约31％w/w的水。在另一个实施例中，所述制剂含有约10％w/w至约60％w/w的乙醇。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约20％w/w至约50％w/w的乙醇。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约35％w/w至约55％w/w的乙醇。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约37％w/w、约38％w/w、约39％w/w、约40％w/w、约45％w/w或约50％w/w的乙醇。在一个实施例中，所述制剂含有约5％w/w至约50％w/w的丙三醇。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约10％w/w至约40％w/w的丙三醇。在一个更优选的实施例中，所述制剂含有约5％w/w至约30％w/w的丙三醇。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约5％w/w、约10％w/w、约12.5％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w、约30％w/w、约32％w/w和约35％w/w的丙三醇。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约50％w/w的丙二醇。在一个更优选的实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约40％w/w的丙二醇。在另一个更优选的实施例中，所述制剂含有约5％w/w至约30％w/w的丙二醇。在另一个实施例中，所述制剂含有约5％w/w、约10％w/w、约12.5％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w、约30％w/w、约32％w/w和约35％w/w的丙二醇。在另一个实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约50％w/w的聚乙二醇400。在一个更优选的实施例中，所述制剂含有约10％w/w至约40％w/w的聚乙二醇400。优选地，本发明的制剂不含有推进剂。在另一个实施例中，本发明的制剂含有碱或酸形式的西地那非。在另一个实施例中，所述制剂含有一种药学上可接受的西地那非盐。在一个优选的实施例中，所述制剂含有一种选自柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐的盐。本领域技术人员可以在本发明的制剂中使用其他药学上可接受的西地那非盐。在一个优选的实施例中，所述制剂含有抗氧化剂和/或稳定剂、渗透促进剂、甜味剂、增甜剂、pH调节剂、调味剂、防腐剂或其组合。在一个优选的实施例中，所述制剂可能含有抗氧剂和/或稳定剂。在一个更优选的实施例中，所述抗氧剂和/或稳定剂选自由抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、dl-α生育酚、丁羟甲苯、丁羟基茴香醚、半胱氨酸HCl、柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽和硫代甘油组成的组。本领域技术人员已知的其他合适的抗氧剂也可以加入到本发明的制剂中。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.001％w/w至约1％w/w的抗氧剂。在一个更优选的实施例中，所述制剂可能含有约0.005％w/w至约0.05％w/w的抗氧剂。在另一个实施例中，所述制剂含有渗透促进剂。在一个优选的实施例中，所述渗透促进剂选自选自由薄荷醇、柠檬烯、香芹酮、甲基壳聚糖、聚山梨醇酯包括80(聚山梨醇酯80；吐温是美国有利凯玛公司(UniqemaAmericas,LLC)的注册商标)、月桂基硫酸钠、油酸甘油酯、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、花生四烯酸、苄索氯铵、苄索溴铵、苯扎氯铵(BKC)、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸二钠二水合物、脱氧胆酸钠，脱氧乙醇酸钠、甘胆酸钠、癸酸钠、牛磺胆酸钠、羟基苯甲酰基氨基辛酸钠、十二烷基二甲基氨基丙酸酯、L-赖氨酸、甘油油酸酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸、薄荷油及其组合组成的组。在一个优选的实施例中，所述渗透促进剂选自由薄荷醇、中链甘油酯或中链脂肪酸例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸或月桂酸、BKC及其组合组成的组。在一个更优选的实施例中，所述中链脂肪酸为辛酸或癸酸，优选为辛酸。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.5％至约20％w/w的渗透促进剂。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约20％w/w的辛酸。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约10％w/w的辛酸。在另一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.1％w/w至约5％w/w的辛酸。在一个优选的实施例中，所述渗透促进剂选自由约0.001％至约20.0％w/w的薄荷醇，约0.1％至约10％w/w的辛酸，约0.001％至约10％w/w的BKC及其组合组成的组。在另一个优选的实施例中，所述渗透促进剂选自由约0.01％至1％w/w的薄荷醇，约0.1％至10％w/w的辛酸，约0.001％至0.2％w/w的BKC，约0.01％至1％w/w的氯化十六烷基吡啶及其组合组成的组。在另一个优选的实施例中，所述渗透促进剂为0.5％w/w的薄荷醇和2％w/w的辛酸。在另一个优选的实施例中，所述渗透促进剂为0.5％w/w的薄荷醇、0.01％w/w的BKC和2％w/w的辛酸。在另一个优选的实施例中，所述渗透促进剂为0.5％w/w的薄荷醇、0.1％w/w的氯化十六烷基吡啶和2％w/w的辛酸。在一个优选的实施例中，所述制剂含有甜味剂。在一个更优选的实施例中，所述甜味剂选自由蔗糖素、阿斯巴甜、糖精、右旋糖、甘露糖醇、丙三醇、甘露醇和木糖醇组成的组。在一个优选的实施例中，所述制剂可以含有增甜剂，粗制和精制甘草酸的铵盐形式，例如产品(可购自麦福环球有限公司，麦力甜是麦福环球有限公司的注册商标)。产品使用粗制甘草酸和精制甘草酸的铵盐形式。甘草酸也可以钠和钾盐的纯衍生物形式获得。在另一个实施例中，所述制剂含有pH调节剂。在一个优选的实施例中，所述pH调节剂将制剂的pH调节至约2到约6。在一个更优选的实施例中，所述pH调节剂将制剂的pH调节至约2到约5。在一个更优选的实施例中，所述pH调节剂将制剂的pH调节至约4.5±0.2。在另一个更优选的实施例中，pH为3±0.2或更高。在另一个实施例中，所述制剂含有调味剂。在一个优选的实施例中，所述制剂含有选自由薄荷油、薄荷醇、留兰香油、柑橘油、肉桂油、草莓香精、樱桃香精、树莓香精、橙油及其组合组成的组的调味剂。本领域人员已知的其他合适的调味剂也可以加入到本发明的制剂中。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.001％w/w至约1％w/w的调味剂。在一个更优选的实施例中，所述制剂含有约0.005％w/w至约0.5％w/w的调味剂。在另一个实施例中，所述制剂可以含有防腐剂。在一个优选的实施例中，所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、山梨酸和苯甲酸组成的组。在一个优选的实施例中，所述制剂含有约0.001％w/w至约1％w/w的防腐剂。在一个更优选的实施例中，所述制剂含有约0.005％w/w至约0.05％w/w的防腐剂。在一个优选的实施例中，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约5％w/w至约20％w/w的西地那非或其盐，约35％w/w至约55％w/w的乙醇，约1％w/w至约30％w/w的水，选自由约5％w/w至约35％w/w的丙三醇和约5％w/w至约30％w/w的丙二醇组成的组的赋形剂和约0.1％w/w至约60％w/w的稀盐酸，以及任选地选自薄荷醇、辛酸、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶及其组合的渗透促进剂。另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约8％w/w的西地那非或其盐，约40％w/w的乙醇，约10％w/w的丙三醇，约26％w/w的水，约12％w/w的稀盐酸，以及包含0.5％w/w薄荷醇和2％w/w辛酸的渗透促进剂。另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约8％w/w的西地那非或其盐，约50％w/w的乙醇，约15％w/w的丙三醇，约12％w/w的水，约12％w/w的稀盐酸，以及包含0.5％w/w薄荷醇、0.1％氯化十六烷基吡啶和2％w/w辛酸的渗透促进剂。另一方面，本发明涉及不含推进剂的舌下喷雾制剂，其包含约8％w/w的西地那非或其盐，约50％w/w的乙醇，约15％w/w的丙二醇，约12％w/w的水，约12％w/w的稀盐酸，以及包含0.5％w/w薄荷醇、0.1％氯化十六烷基吡啶和2％w/w辛酸的渗透促进剂。在一个替代实施例中，本发明涉及治疗男性性功能障碍的方法，包括给有需要的患者施用本发明的制剂。在一个优选的实施例中，本发明的制剂通过喷雾泵递送以治疗性功能障碍。在一个更优选的实施方案中，喷雾泵递送约50至约400μL给患者。在最优选的实施方案中，制剂在患者的舌下递送。在另一个实施例中，本发明涉及治疗人类肺动脉高压的方法，包括给有需要的患者施用本发明的制剂。在一个优选的实施例中，本发明的制剂通过喷雾泵递送以治疗动脉高血压。在一个更优选的实施方案中，喷雾泵递送约50至约400μL给患者。在最优选的实施方案中，制剂在患者的舌下递送。在另一个实施例中，本发明涉及治疗男性性功能障碍的方法，包括给需要这种治疗的患者施用本发明的制剂。在另一个实施例中，本发明涉及治疗人类肺动脉高压的方法，包括给需要这种治疗的患者施用本发明的制剂。在一个优选的实施例中，本发明的制剂在40℃或55℃储存时不变色。在另一个实施例中，本发明的制剂能够产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均Dv(10)为约18至约25微米。在一个进一步的实施例中，本发明的制剂能够产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均Dv(50)为约50至约70微米。在另一个实施例中，本发明的制剂能够产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均Dv(90)为约250至约500微米。优选地，本发明的制剂能够产生液滴尺寸分布，其中在给药期间平均Dv(90)为约400至约500微米。在另一个实施例中，本发明的制剂能够产生约4至7的喷幅((Dv90-Dv10)/Dv50)。优选地，本发明的制剂能够产生约5至7的喷幅((Dv90-Dv10)/Dv50)。本文所用的“西地那非”是指其碱或药学上可接受的盐、酯、衍生物或前药。本文所用的“不含推进剂”是指不使用压缩气体给药的制剂。本文所用的“男性性功能障碍”是指勃起功能障碍或阳痿。勃起功能障碍和阳痿的特征是在性行为期间不能达到和维持阴茎勃起。本文所用的“肺动脉高压”是指在肺中有异常高血压的情况。如本文所使用，所有与数量有关的数值，重量等等，被定义为“约”每个特定值为该值加减10％。例如，短语“约10％w/w”应被理解为“9％w/w至11％w/w”。因此，在权利要求的值的加减10％以内的量均包括在权利要求的范围内。本文所用的“％w/w”和“百分比w/w”是指总制剂的重量百分比。本文所用的术语“有效量”是指治疗有需要的患者所必需的量。本文所用的术语“患者”是指，但不限于，正在接受男性性功能障碍或肺动脉高压治疗的人。本文所用的术语“药学上可接受的”是指在舌下剂型中的不是在生物学或其他方面不合需要的成分。所公开的实施例仅仅是本文所公开的发明构思的示例性实施例，不应被认为是限制性的，除非权利要求明确指出。以下实施例旨在说明本发明并教导本领域普通技术人员如何使用本发明的制剂。它们不旨在以任何方式进行限制。实施例实施例1西地那非舌下制剂的制备为了制备西地那非舌下制剂，称量如下“表1：制剂1的组分”中所示的组分。将各组分混合直至形成澄清溶液。西地那非碱U.S.P.(可购自波尔制药(PolPharma))用作以下制剂中西地那非源。变性乙醇，200Proof，U.S.P.(可购自Spectrum)用作醇源。草莓香精，Nat Art915.0543U(可购自FONA)作为调味剂源。L-薄荷醇，晶体，U.S.P也被用作调味剂源。蔗糖素，N.F.(可购自Spectrum)用作甜味剂源。丙三醇，U.S.P.，99.0-100.5％(可购自EMDMilipore)用作溶剂和成核抑制剂。纯净水，U.S.P.，(可购自RICCA)用作溶剂源。3NHCL，U.S.P.(由J.Tbaker6N制备)用作酸源。表1.制剂1的组分％w/w西地那非碱15.8乙醇40调味剂0.15L-薄荷醇0.05蔗糖素0.8丙三醇28水3.53NHCL11.8用3.0NNaOH调节pH至4.5100实施例2另外的西地那非舌下制剂的制备为了制备西地那非舌下制剂，称量如下“表2.制剂2A至2K的组分”中所示的组分。将各组分混合直至形成澄清溶液。西地那非碱U.S.P.(可购自波尔制药(PolPharma))用作以下制剂中的西地那非源。变性乙醇，200Proof，U.S.P.(可购自Spectrum)用作醇源。草莓香精，Nat Art915.0543U(可购自FONA)用作调味剂源。L-薄荷醇，晶体，U.S.P也用作调味剂源。蔗糖素，N.F.(可购自Spectrum)用作甜味剂源。丙三醇，U.S.P.，99.0-100.5％(可购自EMDMilipore)用作溶剂源。纯净水，U.S.P.，(可购自RICCA)用作另一个溶剂源。3NHCL，U.S.P.(可购自J.Tbaker)用作酸源。表2.制剂2A至2K的组分实施例3另外的西地那非舌下制剂的制备表3.制剂3A和3B的组分％w/w3A3B西地那非碱2020乙醇44.540丙三醇2025水113NHCL14.514实施例4另外的西地那非舌下制剂的制备表4.制剂4A至4L的组分西地那非碱U.S.P.(可购自波尔制药(PolPharma))用作以下制剂中的西地那非源。草莓香精，Nat Art915.0543U(可购自FONA)用作调味剂源。L-薄荷醇，晶体，U.S.P也被用作调味剂源。蔗糖素，N.F.(可购自Spectrum)用作甜味剂源。丙三醇，U.S.P.，99.0-100.5％(可购自EMDMilipore)用作溶剂源。纯净水，U.S.P.，(可得自RICCA)用作另一种溶剂源。1.5NHCl或3NHCL，U.S.P.(可购自J.Tbaker)用作酸源。实施例5为了确定本发明制剂的稳定性，制剂接受标准稳定性测试。这些测试之一的结果见下表“表5.制剂3A和3B的稳定性”。表5.制剂3A和3B的稳定性从表5中可以看出，通过化学分析确定制剂保持高浓度的西地那非。为了进一步确定制剂3A和3B的稳定性，制剂接受标准稳定性测试。结果见下表“表6.制剂3A和3B在40℃的稳定性”及“表7.制剂3A和3B在55℃的稳定性”。表6.制剂3A和3B在40℃的稳定性表7.制剂3A和3B在55℃的稳定性从表6和7中可以看出，观察到制剂是澄清和无色的。通过化学分析测定，制剂中杂质含量也较低。“ND”表示未检测到杂质，“BQL”表示杂质低于可定量的限度。给出每种杂质的相对保留时间“RRT”。为了进一步确定制剂3A和3B的稳定性，制剂接受标准的冷冻/解冻稳定性测试。结果见下表“表8.制剂3A和3B冷冻/解冻的稳定性测试”。表8.制剂3A和3B冷冻/解冻的稳定性测试如表8所示，尽管条件苛刻，但没有晶体形成并且制剂保持稳定。此外，申请人确定总杂质和单个杂质均在可接受的限度内。此外，制剂2A至2I接受稳定性测试。这些结果的汇总见下表“表9.制剂2A至2I在22摄氏度和冷冻/解冻的稳定性研究”。表9.制剂2A至2I在22摄氏度和冷冻/解冻的稳定性研究如表9所示，尽管条件苛刻，但没有晶体形成并且制剂保持稳定。此外，制剂1接受稳定性测试。这些结果的汇总见下表“表10.制剂1在55℃的稳定性”和“表11.制剂1的冷冻/解冻测试的稳定性”。表10.制剂1在55℃的稳定性表11.制剂1的冷冻/解冻的稳定性测试申请人通过观察和化学分析确定制剂1在每次测试期间都是稳定的。此外，申请人确定总杂质和单个杂质均在可接受的限度内。此外，制剂4A、4B、4D和4E接受稳定性测试。这些结果的汇总见下表“表12.制剂4A、4B、4D和4E冷冻/解冻的稳定性研究”和“表13.制剂4A、4B、4D和4E在5℃的稳定性”。表12.制剂4A、4B、4D和4E冷冻/解冻的稳定性研究表13.制剂4A、4B、4D和4E在5℃的稳定性如表12和13所示，尽管条件苛刻，但没有晶体形成并且制剂保持稳定。实施例6为了确定制剂1的喷雾曲线，其接受标准化液滴测试。制造西地那非舌下喷雾制剂的挑战是它必须能够产生直径超过10微米的喷雾液滴。10微米或更小的喷雾液滴可以吸入肺部。舌下喷雾液滴的最佳粒度是直径从20到约200微米。对于制剂来说具有接近20的液滴尺寸是理想的，因为这增加了表面积并且增加的表面积暴露是有助于高生物利用度的一个因素。舌下剂型应该能够在整个保质期内保持一致的液滴尺寸。使用本领域技术人员已知的标准激光分析程序进行液滴分析。液滴尺寸分布(Dv10、Dv50、Dv90和Span在两个距离3cm和6cm处测试)。Dv10是指总体积10％获得的液滴尺寸；Dv50是指总体积50％获得的液滴尺寸；Dv90是指总体积90％获得的液滴尺寸；Span是指分布范围(Dv90-Dv10)/Dv50；％RSD是指相对标准偏差百分比。这些测试的结果可以在下面的表14-19中看到。申请人在测试过程中发现本发明的制剂产生了舌下给药的理想液滴尺寸。测试还显示，当用喷雾泵给药时，制剂剂量保持一致。表14.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在3cm处的粒度制剂#1DV(10)DV(50)DV(90)％ 10μD(4,3)Span驱动119.855.84342.51.205121.45.78驱动220.1751.61263.10.2293105.54.707驱动320.3972.27453.80.269161.85.998平均值20.1259.91353.130.57129.575.50表15.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在6cm处的粒度制剂#1DV(10)DV(50)DV(90)％ 10μD(4,3)Span驱动124.5755.86487.21.133151.28.282驱动228.2965.85509.90171.17.314驱动325.454.14423.11.263130.97.346平均值26.0958.62473.400.80151.077.65表16.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在3cm处的喷雾模式制剂#1Dmin(mm)Dmax(mm)椭圆度比驱动12026.41.32驱动218.424.71.346驱动31825.71.433平均值18.8025.601.37表17.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在6cm处的喷雾模式制剂#1Dmin(mm)Dmax(mm)椭圆度比驱动114.728.51.931驱动220.128.81.433驱动315.521.71.401平均值16.7726.331.59表18.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在3cm处的喷雾几何数据制剂#1宽度(mm)角度(o)驱动125.345.4驱动216.530.4驱动316.831.2平均值19.5335.67表19.西地那非喷雾制剂1的喷雾情况，在6cm处的喷雾几何数据制剂#1宽度(mm)角度(o)驱动13128.4驱动229.527.7驱动316.815.7平均值25.7723.93由表14至19可以看出，本发明的制剂1提供了极佳的喷雾几何形状和喷雾模式。实施例7制剂4A-4F和4H的体外渗透使用猪颊组织研究西地那非制剂的渗透特性。猪颊模型表现出类似活体内的形态特征。体外渗透研究的结果可见于“表20.制剂4A-4F和4H通过猪颊上皮的体外渗透”和图1。表20.制剂4A-4F和4H通过猪颊上皮的体外渗透制剂ID平均通量SEM平均PSEM4A0.690.1477.20E-081.54E-084B0.470.164.92E-081.66E-084C16.793.0951.75E-063.22E-074D14.061.7162.93E-063.58E-074E13.591.4271.42E-061.49E-074F18.780.9363.91E-061.95E-074H15.062.5641.57E-062.67E-07如表20和图1所示，向含有丙二醇或丙三醇的制剂中加入辛酸极大地改善了西地那非通过猪颊上皮的渗透。将制剂4A与4E(丙二醇)进行比较，平均通量增加了20倍；将制剂4B和4H(丙三醇)进行比较，平均通量增加了32倍。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3